この頃、中央では、永禄8年（1565年）、かねて京を中心に畿内で権勢を誇っていた三好氏の有力者三好三人衆（三好長逸・三好政康・岩成友通）と松永久秀が、室町幕府権力の復活を目指して三好氏と対立を深めていた第13代将軍足利義輝を暗殺し、第14代将軍として義輝の従弟足利義栄を傀儡として擁立する（永禄の変）。
久秀らはさらに義輝の弟足利義昭の暗殺も謀ったが、義昭は細川藤孝・和田惟政ら幕臣の支援を受けて京から脱出し、越前国の朝倉義景のもとに身を寄せていた。しかし、義景が三好氏追討の動きを見せなかったため、永禄11年（1568年）7月には美濃国の信長へ接近を図ってきた。信長は義昭の三好氏追討要請を応諾した。
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一方で、美濃国と国境を接する甲斐国の武田信玄に対しては、信玄の四男武田勝頼に養女（遠山夫人）を娶らせることで同盟を結んだが、遠山夫人は武田信勝を出産した直後に早世したため、嫡男信忠と信玄の六女松姫との婚姻関係を模索し、友好関係を保つ姿勢をとるなど、周囲の勢力と同盟を結んで国内外を固めた。
そして9月、信長は天下布武への大義名分として第15代将軍に足利義昭を奉戴し、上洛を開始した。これに対して抵抗した南近江の六角義賢・六角義治父子は織田軍の猛攻を受けて観音寺城が落城する（観音寺城の戦い）。六角父子は伊賀国に逃亡、以降はゲリラ戦を展開した[6]。 信長が上洛すると、それまで中央を押さえていた三好義継・松永久秀らは信長の実力を悟って臣従し、他の三好三人衆に属した勢力の多くは阿波国へ逃亡する。